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Doña Bárbara narra la historia de Santos Luzardo, un joven abogado que después de vivir trece años en Caracas, donde se ha graduado en jurisprudencia, regresa a su hacienda de Altamira, ocupada, gracias al terror y la violencia, por una cacique llamada Doña Bárbara. Se trata de una mestiza de cuarenta años que había sido violada en su juventud por unos piratas y que desde entonces odia al hombre por encima de todas las cosas. La novela se enmarca en el criollismo americano de las primeras décadas del siglo XX, que se caracteriza por sus temas y ambientes propios del continente y donde la naturaleza siempre juega un papel fundamental.